bonjour merci aux organisateurs de m'avoir invité à vous parler de récupération post avc je vais cibler la présentation sur la récupération motrice voilà donc on a parlé beaucoup de ce qu'on appelle la phase aiguë de l'avc et puis lorsque les déficits sont constitués il ya la phase qu'on appelle chronique est en fait laver ses mains c'est quand même bien c'est plutôt une maladie qui récupère donc connaître différentes échelles pour évaluer la récupération et on classe les patients globalement en bon récupérateur pardon bon récupérateur moyens récupérateur ou patients lourdement invalidé avec des déficits sévères et c'est pour cela que l'on cherche des thérapies bon je vais rien parce que là ça pense pas donc on récupère pourquoi grâce à la plasticité cérébrale je suis déconnecté de ce qu'on récupère pourquoi grâce à la plasticité cérébrale qu'il très très vite et très grossièrement c'est ce sont des démasquage peut-être de connexion existence ou de renforcement de connexion par avec mécanismes d'apprentissage synaptique de potences à sion à long terme mais aussi des choses du structurantes avec des mojitos génèse des nouvelles connexions qui se forment synology neige et de la neurogénèse et donc néanmoins cette plasticité et peu efficace puisque la bc la première cause de handicap comme l'a dit jean-louis ce matin et donc les patients vont être lourdement invalidé donc cette récupération spontanée est limité pour beaucoup la rééducation réhabilitation et efficace d'assez limite aussi et 2 des recherches doivent encore être faites sur ses modalités pour l'améliorer ensuite en ce qui concerne les médicaments de la phase chronique eh bien il n'y a aujourd'hui pas de traitement pharmacologique validé lorsque les déficits sont constitués donc à part la rééducation et bien qu'est-ce que quelles sont les pistes en recherche et bien jean brault serait rapidement 3 les stimulations non invasive des médicaments et les cellules souches alors les stimulations dont 9 à 10 c par exemple la stimulation magnétique transcrânienne où les des stimulations avec des courants galvaniques direct la transcranial direct crainte stimulation qui – fo cadres etc est basé sur le principe de la plasticité cérébrale qui est basée sur les études que la daf en imagerie qui est qu'il faut augmenter l'activité ipsi les cenelles donc du côté de la lésion et qu'en général quand on n'augmente de cette activité j'ai bien dit en phase chronique par phase aiguë et bien s'est associé à une meilleure récupération et donc il ya ces outils qui permettent de stimuler de façon plus ou moins focale un hémisphère et il ya beaucoup d'études mais sur des petits groupes de patients qui met en évidence des effets positifs de ces techniques donc au niveau des stimulations nominatives aujourd'hui nous en sommes à attendre de gros essais cliniques qui démontreront l'efficacité réelle de ces techniques ensuite il ya les médicaments et bien sûr la base d'études de neuro imagerie et pas d'études chez l'animal nous avons montré à toulouse au centre de neuro imagerie pan de toulouse que le prozac c'est-à-dire un antidépresseur c'est la fluoxétine et bien en fait elle améliorée en deux uniques c'était juste une décennie une gélule l améliorer la motricité des passions et 7 amélioration motrice pour chaque individu était corrélée avec une augmentation de l'activité au niveau de l'ère motrice cérébrale donc on a on a répété et répété ce genre d'expérimentations et finalement on a trouvé effectivement que l'irm fonctionnelle donner des critères internes hier d'efficacité de thérapeutique puisque ensuite on a lancé un essai clinique donc qui s'appelle flamme donc sur le prozac tête un islam multicentrique france est donc un bon deux jours dans la salle ans ont participé et qui était le plus gros et c'est dans le domaine il est certes petit 118 patients 56 dans le groupe placebo 57 dans le groupe traité mais néanmoins c'est le plus gros et c'est la force de ce décès était que l'on a recruté des patients lourdement déficitaire et pas les patients que l'on recrute généralement dont les essais qui sont des patients maude-aimée matin et qui donc répondent bien aux thérapeutiques là on a pris le patient lourdement déficitaire sur des échelles ici par exemple qui évalue les déficits de chaque deux segments donc des déficits moteurs et on a montré que le groupe fluoxétine récupère mieux que le groupe placebo ce qu'était parlant aussi pour le clinicien c'est au niveau de l'échelle durand qui picote sur sûre si cela je vais pas me cissé quand on est mort mais bon quand année à un ou deux en fait on est indépendant et bien il y avait plus de patients indépendant dans le groupe e fluoxétine le groupe rosa que le groupe placebo donc un premier essai très encourageant qui devra être validé bien sûr sur de plus gros si ces cliniques mais aujourd'hui on attend de plus grosses et c'est en tout cas ce que l'on peut dire aujourd'hui c'est qu'il faut vraiment privilégié cette cette voie de la sérotonine un set le sit-in c'est un inhibiteurs de la recapture de la sérotonine donc ça booste le système de retenue le système sérotoninergique et bien à l'encontre de ce qu'avait dit un petit peu les américains que c'était un petit peu les amphétamines qui était efficace tout le système de la renault rappelle annie aujourd'hui on a des arguments en clinique aussi et même surtout bros dc mais résultats confidentiel qui prouve que ça ne marche pas et donc il faut vraiment privilégié la sérotonine un rat sérotonine site arrivé un peu comme ça sur un cheveu sur la soupe parce qu'on connaissait 6 à 1 c'est mal dans la motricité en fait ce serait un un système facilitateur de la mangue praticité mais encore une fois les arguments chaire animale manques il y a des pourtant des études chez l'appli zee qui montrent que pourquoi ils dozos nier que serait efficace à bien parce que il ya peut-être des sortes de facilitation à court terme aussi à long terme et un renforcement synaptique sur la synapse sensori motrices donc il ya des petits arguments comme ça mais en fait ils sont 1 c'est assez succinct et puis cet essai relancer pas mal d'études chez l'animal qui montre maintenant que ce genre de molécules anti dépressive aurait pléthore d'effets sur la pop toews sur le stress oxydatif sur l'inflammation est donc bon tout ça reste à explorer plus avant mais c'est un chant qui s'ouvre et c'est très bien et donc pour faire transition et effectivement les ans les antidépresseurs sont aussi plus largement connu ça sur le fait qu'il vous qu'ils boostent qu'il stimule la neurogénèse ou qu'ils stimulent la production de facteurs trophique donc cela fait mal ma transition avec la troisième partie qui les quais les cellules souches et donc je vais vous parler donc de noro génèse puisque effectivement c'est un petit peu une révolution qui est qu' on a découvert dans le cerveau adulte que qu'il existait une origine s dons collectés aujourd'hui capable même dans un cerveau adulte de produire deux nouveaux neurones qui était beaucoup plus intéressant ça a été prouvé aussi selon c'était beaucoup plus intéressant c'est qu'effectivement cette neurogénèse a été vu et stimuler en condition pathologique dont des modèles disques emi mais aussi des modèles de sclérose en plaques alors maintenant quels bénéfices fonctionnel attendons de cette neurogénèse le problème c'est que ont produit quelques cellules souches mais la production est extrêmement limité donc la production endogène est limité et donc en fait effectivement ces cellules se trouvent dans des zones spécifiques comme la zone sous ventriculaire ici et lorsqu'il ya une lésion quelque part bien ces cellules sont capables de migrer vers la lésion comme si elle était attirée donc très bien mais si on regarde un peu plus tard on voit ces cellules souches se différencier en mastocytes le hollywood en afrique ou en europe et puis ces jeunes neurones malheureusement moeurs et donc finalement seuls 0 point 2 % des neurones hésitant seront remplacés dans le cas et comme ici de lésions assez consistante donc c'est extrêmement dérisoires comme effet et donc à quoi ça sert finalement 7 nous rejoignent et bien aujourd'hui on se dit que les prêts sont vraiment efficaces à en placer quelques neurones éparses mais n'est pas suffisante en remplacer tous les neurones perdu lorsqu'on a un avc donc quelle stratégie peut-on peut-on proposer et bien déjà c'est de l'amplifier cette neurogénèse et donc on peut l'amplifier part des médicaments en stimulant ou bien en greffant par exemple des cellules souches neurales par voie intraveineuse donc ça se fait pour d'autres pathologies et donc c'est possible il y à des essais beaucoup d'essais cliniques par le monde sur cette stratégie est un essai grenoblois qui est terminée et un autre essai aussi amorcé par grenoble européen qui va démarrer donc effectivement c'est la stratégie la moins invasive donné des médicaments donc peut-être que la fluoxétine effectivement stimule la neurogénèse endogène par contre sur de gros essais cliniques d'autres facteurs de croissance ont été testés comme le granulé cette colonie ses multiples facteurs le basic books la fibre glace prost factor est en fait c'est gros et c'est sur des centaines de patients ont montré soit pas d'effet pour le premier et des effets secondaires graves puisque l idée est morte des morts pour le deuxième donc des pistes encore à explorer sur cette voie là est donc la deuxième stratégie la moins invasive donc c'est quand je faisais des greffes par injection intraveineuse de cellules non orale hématopoïétiques ou mais sans schéma 2 donc ça on les connaît bien est ce facile amplifié donc elles sont faciles à prélever par exemple à grenoble ils ont prélevées dans la moelle osseuse et puis les sélectionne il s'amplifie et ils peuvent dés regreffer ce qui permet une greffe autologue mais maintenant dans le nouvel saint ouen toro perm si on peut en fait proposer des graphes hétérologue avec des bouts l'établissement français du sang qui a des banques de cellules et qui peut et qui peut fournir pour laisser donc c'est une c'est une voie intéressante a priori malheureusement ces cellules ne sont pas faites pour faire des cellules neurales neurones à ce site hollywood en aussi donc très peu sont capables même si on en trouve toujours une ou deux de ce différend et en europe alors je vous ai mis aussi la muqueuse olfactive parce que effectivement c'était une voix qui ne paraissait intéressante surtout avec cet essai donc qui pas celle investie et que chez le blessés médullaires ou des des cellules olfactives ont été prélevés chez le patient lui-même donc sélectionné amplifié et réinjectés dans la moelle finale et avec des améliorations chez ces patients qui étaient chronique paraplégique donc des effets intéressants et pourquoi intéressant parce que ces cellules très haut à dents dans la muqueuse proviennent en fait de la crête neurale donc on se dit bien cdc lui un petit peu entre le neurone et la cellules mésenchymateuses donc peut-être intéressante soit à donner des cellules de soutien comme les cellules en gainante à celle-ci ou des cellules hectos méhari matheuse comme les appelait françois fairon à marseille qui est un spécialiste de ces cellules et qui a vu qu'en fait elle elle elle est exprimée des marqueurs de neurones dans beta 3 tubuline ces deux marqueurs de neurones immature mas 2 2 neurones mature donc dire qu'elle aurait des propriétés neuro génie et les expriment aussi des gènes de cellules neurales mais en fait quand on regarde bien le profit c'est vrai qu'elles sont quand même plus proches des cellules mésenchymateuses de la moelle osseuse que des progéniteurs neuro et donc et c'est vrai que quand on les voit aussi ressent pas tellement à des neurones mais c'est là tout le travail qui reste à faire d'essayer de trouver les conditions de culture ou les facteurs modificateurs qui pourrait peut-être les faire s'exprimer et ressemblaient plus à des neurones donc aujourd'hui où en sommes-nous des essais cliniques de greffe de cellules souches mésenchymateuses et bien il ya eu beaucoup d c'est comme je vous ai dit la faisabilité et démontrer la sécurité aussi mais pour le moment que cc sont très petit il ya un maximum 13 patients traités donc on est loin de démontrer l'efficacité si elles existent de cette approche donc la tranche suivante elle est plus un vase il veut ça va être carrément la greffe intracérébrale de cellules souches et cette fois-ci neural puisque comme je vous ai dit tout les autres à tj ont du mal à refaire des neurones et à remplacer les neurones mans donc le effectivement donc ces cellules souches neurales sont capables de donner des neurones et au début sont pas différencier on appelle ça des nos projets internes renault puis des neurones ils peuvent donner des astrocytes aider oligodendrocytes le problème de cette approche va être quelle cellule de trouver la source parce qu'effectivement les cellules embryonnaires propose des problèmes éthiques et sont très très très réglementés en france jour d'aujourd'hui les cellules souches adultes sont on va le voir peu disponible je vous en reparler et puis il ya des lignées cellulaires mais alors les lignées cellulaires vont être génétiquement modifiés et donc deux organismes de santé sont peu sont frileuses par rapport à à ce genre d'essai mais des essais cliniques ont été faits avec donc vous avez peut-être entendu parler aussi des innus dei ppc dei du script en scène c'est c'est une voix miraculeuse un petit peu qui vous fait croire que avec un petit bout de peau on va refaire tous les tissus possibles et imaginables et deron c'est vrai que c'est possible qualitativement et quantitativement c'est pas une stratégie qui qui qui est possible de production massive des cellules en vue d'une greffe pour les gros solutions de type à viser donc au niveau des cellules souches primaire et bien dans le laboratoire à toulouse 2 nous avons la chance d'avoir l'autorisation de prélever des cellules dans le cerveau de patients alors ce sont des patients épileptiques pharmacorésistants qui doivent être opérés et dont on enlève qu' une bonne partie du lobe temporal et afin de résister la zone épileptogène eh bien on passe au niveau de la zone suivante reculèrent la zone à cellules souches qui serait déchet opératoire donc que nous récupérons et donc même si ce sont des patients épileptiques pas normaux on est d'accord ça nous permet quand même d'étudier ces cellules et donc elles sont elles sont fragiles les cellules adultes ce ne sont pas des cellules embryonnaires c'est fragile c'est difficile à cultiver parce qu'un stade de noosphère on les amplifie et ensuite on a obtenu des conditions de culture pour arriver à les différencier en neurones un assaut site et en oligo dans deux sites donc vous voyez c'est ce sont des cellules qui ont beaucoup de mérite qu'ils communiquent entre elles et donc ça nous permet de vraiment caractériser ce que sont ces cellules dans le cerveau donc on injectait ce genre de cellules dans des modèles de lésions assez massif chez le rat on a montré des améliorations comportemental sur des tests de force chez le rat mais c'est vrai que la reconstruction tissulaire j'ai cet animal des faits par rapport aux contrôles vous voyez est extrêmement minime parce qu'en fait même si on greffe des millions de cellules 95% moeurs et peu de tissu sont reconstruits par contre libère des facteurs trophy qu'on peut avoir un nez fait bénéfique au niveau des essais cliniques qu'il ya un essai clinique en grande bretagne qui a été fait cette fois ci avec une lignée cellulaire donc je vous ai dit par une société digne ron donc voilà je me suis dit je vais aller vite donc donc cet essai et ses onze patients chroniques eux stables qui avait des lésions des ganglions de la base des handicaps modérée à sévère en fait on était greffée avec ses cellules souches donc ils sont génétiquement modifiée pour pouvoir être amplifiées et ensuite on met un produit qui stoppe qui est censé stopper leur leur amplification et les faire partir dans les stades de différenciation néanmoins c'est vrai que même avec ses cellules ils ont tenu très peu de neurones chez le rat c'est plus facile d'obtenir des astrocytes est par contre une amélioration saurai motrices mais toujours pareil qui peut être respecté par les la libération de facteurs trophique de ces cellules est au niveau des patients n'y a pas de groupe de contrôle s'est compliquée avec une surgit intracérébrale d'avoir un groupe contrôle mais dont tous les patients traités d'après les d'après les investigateurs se sont légèrement améliorées mais bon c'est c'est une étude non contrôlée donc en conclusion de ces greffes de cellules souches dans les pathologies cérébrales la faisabilité et démontrer mais le bénéfice fonctionnelle reste faible en effet les greffes de cellules souches sol et peu efficace parce que comme je vous ai dit il ya une mort cellulaire importante des cellules greffées et ce n'est pas adapté aux lésions massive le facteur limitant s'est régénéré des neurones c'est très compliqué donc la dernière partie de de cette présentation c'est qu'est ce qu'on peut eh bien on peut proposer des biomatériaux qui son support aux cellules et c'est biomatériaux en fait on pour but de mimer la matrice extracellulaire créer un environnement agressif en fait on sait qu'ils améliorent la survie cellulaire il est de même à différenciation il est de la vascularisation il diminue l'inflammation et ils permettent aussi la recolonisation du tissu par la gli de lot donc bien sûr il faut faire des matériaux biocompatibles voir biodégradables et facilement implantables et donc malgré des lésions massive lorsqu'on met sédhiou matériaux avec des cellules souches neurales eh ben on constate d re reconstruction impressionnante de tissu avec d'aider nos vite qu'ils poussent même jusque dans l'autre hémisphère et une baisse de l'inflammation et de la cicatrice gliales néanmoins le dernier verrou à lever est ce que les biomatériaux vont arriver à le lever c'est que en plus de ce rôle de support de cellules et bien il faudrait diriger la crise la croissance des neurones il resterait une connectique efficace comme elle l'était au début avec des connexions longues distances comme le cerveau comme notre cerveau est organisé et donc c'est pour ça et donc effectivement est ce que c'est possible et bien c'est très joli et études de makli ça montrer que c'est possible de façon spontanée chez le rongeur en tout cas lorsqu'on fait des lésions très sélective de deux neurones corticaux spino s'éteint le faisceau corticaux spinale c'est très important pour pour la force et la dextérité c'est un paramètre qui chez les patients votre corrélée à la récupération et à son indépendance dans la vie donc c'est une structure de très importantes et bien papa réfection d'une toxine ils détruisent sélectivement les neurones corticaux suffit nous pas les astrocytes autour pas pas les oligodendrocytes juste les neurones et il montre en fait que spontanément il ya des cellules souches endogène duras qui migrent vers la lésion vont remplacer le neurone et de refaire un faisceau portique of spinal un tacle c'est quelques neurones repousse donc on se dit que spontanément nous avons cette capacité est donc peut-être c'est ce qui nous manque c'est un environnement permissif pour permettre aux neurones de pousser et donc c'est pour ça que dans le laboratoire nous avons design et des implants mais cette fois ci d un plan orientée des biomatériaux avec avec des créneaux pour que les mérites pérenne la direction détriment des créneaux et nous les uns plantes ont ensuite 15 jours après dans la lésion et nous cherchons à refaire après cette lésion du cortex en serez moteur est bien refaire avec ces matériaux riante et rediriger les neurones pour qu'il reprenne le le le sillage du faisceau corticoïdes finale et nous avons montré qu effectivement ce genre d' approche par rapport à la récupération continuera et bien améliore significativement cette récupération donc les biomatériaux avec les cellules donc sont beaucoup plus efficaces que les cellules le seul ou que les matériaux seuls qui ont eu au moins un effet voilà est donc en fait autour de ces biomatériaux il se refait des tissus on s'était des neurones humains que nous avons implanté chez le rat donc on avec des marqueurs on voit que quatre mois après la greffe eh bien ces neurones sont toujours vivant et qu'il se différencie avec en neurones mature dans ceux des marqueurs de neurones m'as tu en voilà et donc voilà où en sommes-nous de léser recherche en cellules souches dans la vessie
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